Информация        24 января 2020        43         Комментарии к записи Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий код по МКБ 10 2020 года отключены

Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий код по МКБ 10 2020 года

Связанные заболевания и их лечение

Одной из самых главных опасностей при таком недуге является вероятность образования сгустков крови в сосудах, этим самым повышается вероятность того, что вас настигнет инсульт. Но в не в зависимости от вида заболевания лечение должно осуществляться в стационаре.

Справка! Первичная профилактика предполагает устранения главного заболевания. Мерцательная аритмия представляет собой дополнительную болезнь, то есть ту, которая исходит от главной (пороки сердца, гипертония и многие другие болезни сердца).

Традиционные методы

Очень важно после обнаружения данного заболевания перейти исключительно на здоровый образ жизни. Сюда относится правильное питание, исключение всех вредных привычек и другие клинические рекомендации. Также в некоторых ситуациях прописана диета в плане снижения количества жиров животного происхождения.

https://www.youtube.com/watch?v=lyQvOpT5Ze0

Физические нагрузки в данном случае могут оказывать как положительные свойства, так и негативные. Чрезмерно заниматься спортом в данном случае запрещается, а вот умеренные зарядки по утрам одобряются.

Вредные привычки, как уже уточнялось выше, необходимо исключать по максимуму.

Для того чтобы устранить все возможные приступы нужно наладить свой эмоциональный фон и полностью предостерегать себя от стрессов. В большинстве случаев для этого часто прибегают к использованию тех или иных медицинских препаратов.

Нужно сделать все чтобы вернуть себе нормальную массу своего тела{amp}lt;, а также правильное количество глюкозы и других компонентов в своей крови. Если же у больного диабет, то нужно максимально качественно следить за уровнем сахара в крови и стараться держать его на подобающем уровне. Если же ваша масса тела далека от идеала, то нужно прибегнуть к диете, чтобы снизить непосредственный вес.

К нетрадиционным методам относят применение народной медицины, в частности средств на основе трав. Рецепты в таких случаях очень просты и доступны каждому. Можно взять 5 грамм боярышника и залить его кипятком. Дать такому настою проварить около 15 минут. После того, как настойка остынет ее нужно процедить и убрать все лишнее из нее. Использовать лечебный препарат за пол часа до приема пищи.

Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий код по МКБ 10 2020 года

Также можно применить любисток, соединив с боярышником и календулой. Все это заливается кипящей водой. Настойку нужно применять 6-7 раз в день по одной ложке.

Описание

Предсердная фибрилляция — быстрые хаотические сокращения предсердий. Чаще возникает у мужчин старше 60 лет. Факторы риска — курение, жирная пища, злоупотребление алкоголем, недостаток физической нагрузки и лишний вес. Генетика значения не имеет. Во время приступа предсердной фибрилляции предсердия слабо сокращаются с частотой примерно 300-500 раз в минуту.

Только часть импульсов, вызывающих это частое сердцебиение, проходит через сердце к желудочкам, которые также сокращаются быстрее нормы, примерно 160 раз в минуту. Поскольку предсердия и желудочки сокращаются в разном ритме, работа сердца становится неровной, а это снижает количество прокачиваемой крови.

Фибрилляция предсердий (ФП, синоним: мерцательная аритмия) — разновидность наджелудочковой тахиаритмии с хаотической электрической активностью предсердий с частотой импульсов 350—700 в минуту, что исключает возможность их координированного сокращения. Это одна из наиболее распространённых аритмий. Часто ФП может быть обнаружена при определении пульса и обнаружении, что сердцебиения происходят с нерегулярным интервалом.

Однако окончательный диагноз выставляется по ЭКГ-признакам: отсутствие зубцов P, которые присутствуют при нормальном ритме сердца и характеризуют электрическую активность при сокращении предсердий. Вместо них появляется множество волн f, которые характеризуют фибрилляцию (то есть мерцание, дрожание) предсердий.

Частота сокращений желудочков при мерцательной аритмии зависит от электрофизиологических свойств предсердно-желудочкового узла, уровня активности симпатической и парасимпатической нервной системы, а также действия лекарственных препаратов. Риск возникновения ФП увеличивается с возрастом. Данная аритмия нередко связана с органическими заболеваниями сердца.

Диагностика

При наличии характерных жалоб собирают анамнез заболевания с целью определения его клинической формы (например, выясняют начало первого приступа или дату обнаружения), причины и факторов риска, эффективности антиаритмических препаратов для данного больного при предыдущих приступах. Для диагностики ФП применяют стандартную ЭКГ в 12 отведениях.

При этом обнаруживают следующие ЭКГ-признаки: отсутствие зубцов P, волны фибрилляции f с разной амплитудой и формой, абсолютно неодинаковые интервалы RR (комплексы QRS обычно не изменены). Также по ЭКГ определяют ассоциированную патологию сердца (инфаркта миокарда в прошлом, других аритмий и ). При подозрении пароксизмальной формы и отсутствии ЭКГ во время приступа проводят холтеровское мониторирование.

Кроме того, выполняют эхокардиографию для выявления органической патологии сердца (например, патологии клапанов), размеров предсердий. Также этим методом определяют тромбы в ушках предсердий, однако для этого чреспищеводная Эхо-КГ информативнее трансторакальной. При впервые выявленной ФП, трудности контроля ритма желудочков или неожиданном рецидиве после кардиоверсии оценивают функцию щитовидной железы (уровень тиреотропного гормона в сыворотке крови).

Фото 1

Предсердная фибрилляция может начаться без очевидных причин, особенно у пожилых людей, но обычно это происходит при увеличении предсердий из-за болезней сердечных клапанов, ишемической болезни сердца и высокого артериального давления. Факторы риска большинства этих заболеваний — курение, недостаток физической нагрузки, жирная пища и лишний вес.

Причины

Фибрилляция предсердий — одна из самых распространённых аритмий. Этим заболеванием страдают 1—2 % общей популяции, и этот показатель растёт в последние годы и вероятно будет увеличиваться в ближайшие 50 лет в связи со старением населения. Число больных ФП в США оценивают более чем в 2,2 миллиона человек, в странах Европейского союза — 4,5 миллиона.

По данным фрамингемского исследования, риск развития ФП у мужчин и женщин старше 40 лет составляет 26 и 23 % соответственно. ФП выявляется примерно у 6—24 % пациентов с инсультом. Распространённость ФП также увеличивается с возрастом, составляя около 8 % у пациентов старше 80 лет. Фибрилляция предсердий связана с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые способствуют развитию и поддержанию аритмии.

К ним относятся: Артериальная гипертензия; Сердечная недостаточность II—IV функционального класса по NYHA; Приобретённые пороки (чаще митральные) клапанов сердца; Врождённые пороки сердца (дефект межпредсердной перегородки, единственный желудочек, операция Мастарда при транспозиции крупных артерий, операция Фонтейна);

Кардиомиопатии (особенно дилатационная); Ишемическая болезнь сердца — встречается у 20 % больных с ФП; Воспаление (перикардит, миокардит); Опухоль сердца (миксома, ангиосаркома). Около 30—45 % случаев пароксизмальной ФП и 20—25 % случаев персистирующей ФП возникают у молодых лиц без патологии сердца (изолированная форма ФП).

Также существуют факторы риска, не связанные с патологией сердца. К ним относят гипертиреоидизм, ожирение, сахарный диабет, ХОБЛ, апноэ во сне, хроническая болезнь почек. Наличие ФП у близких родственников пациента в анамнезе может увеличить риск развития ФП. Исследование более чем 2200 пациентов с ФП показало, что 30 % из них имеют родителей с ФП.

Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий код по МКБ 10 2020 года

Различные генетические мутации могут быть ответственны за развитие ФП. ФП также может развиваться при чрезмерном употреблении алкоголя (синдром праздничного сердца), хирургической операции на сердце, ударе электрического тока. При таких состояниях лечение основного заболевания часто приводит к нормализации ритма. Фактором риска ФП является ВИЧ-инфекция.

Симптомы

В зависимости от выраженности гемодинамических нарушений клиническая картина варьирует от бессимптомного течения до тяжёлых проявлений сердечной недостаточности. При пароксизмальной форме эпизоды фибрилляции предсердий иногда протекают бессимптомно. Но обычно больные ощущают учащённое сердцебиение, дискомфорт или боли в грудной клетке.

Также возникает сердечная недостаточность, которая проявляется слабостью, головокружением, одышкой или даже предобморочными состояниями и обмороками. Приступ ФП может сопровождаться учащённым мочеиспусканием, что обусловлено повышенной выработкой предсердного натрийуретического пептида. Пульс аритмичный, может возникать дефицит пульса (ЧСС на верхушке сердца больше, чем на запястье) вследствие того, что при частом желудочковом ритме ударный объём левого желудочка недостаточен для создания периферической венозной волны. У пациентов с бессимптомной ФП или с минимальными проявлениями ФП тромбоэмболия (чаще в виде инсульта) может стать первым проявлением заболевания.

 Предсердная фибрилляция не всегда сопровождается симптомами, но если они появляются, то внезапно. Следующие ощущения могут быть периодическими или постоянными: • учащенное и неровное сердцебиение; • головокружение; • одышка; • боль в груди.

Возможные осложнения

Самыми тяжелыми осложнениями предсердной фибрилляции являются инсульт и сердечная недостаточность, и риск возрастает с возрастом. Поскольку во время предсердной фибрилляции не происходит полного опорожнения предсердий, в них застаивается кровь, а это может привести к ее свертыванию. Если часть сгустка разрушится и попадет в кровеносный сосуд, он может закупорить артерию в любой части тела. Инсульт происходит, когда мозговую артерию закупоривает тромб.

Содержание инструкции

  1. Названия
  2. Латинское название
  3. Химическое название
  4. Нозологии
  5. Код CAS
  6. Характеристика вещества
  7. Фармакодинамика
  8. Фармакокинетика
  9. Показания к применению
  10. Противопоказания
  11. Ограничения к использованию
  12. Применение при беременности и кормлении грудью
  13. Побочные эффекты
  14. Взаимодействие
  15. Передозировка
  16. Способ применения и дозы
  17. Меры предосторожности применения

Клопидогрел
Клопидогрел

Названия

 Русское название: Клопидогрел.
Английское название: Clopidogrel.


Латинское название

 Clopidogrelum ( Clopidogreli).


Химическое название

 Метил-( )-(S)-альфа-(о-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4Н)-ацетат.


Фарм Группа

 • Антиагреганты.


Увеличить Нозологии

 • I20,0 Нестабильная стенокардия.
• I21 Острый инфаркт миокарда.
• I24,9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная.
• I25,2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда.
• I48 Фибрилляция и трепетание предсердий.
• I49,8 Другие уточненные нарушения сердечного ритма.
• I63 Инфаркт мозга.
• I70 Атеросклероз.
• I73,9 Болезнь периферических сосудов неуточненная.
• I74 Эмболия и тромбоз артерий.
• I77,1 Сужение артерий.
• Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика.


Код CAS

 113665-84-2.


Характеристика вещества

 Пероральное антиагрегантное средство.


Фармакодинамика

 Фармакологическое действие – антиагрегантное.
 Фармакодинамика.
Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления пула тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады стимуляции тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи ферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими ЛС, не у всех пациентов возможно адекватное подавление агрегации тромбоцитов.
Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с 1-го дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
У пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и/или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут достоверно снижает риск развития сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность).
При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг/сут) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг/сут и прочей стандартной терапией достоверно и независимо от других видов лечения снижает риск развития сосудистых осложнений.
При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно в течение первых 12 ч заболевания, затем 75 мг/сут) в сочетании с АСК (нагрузочная доза 150–325 мг, затем по 75–162 мг/сут), фибринолитической терапией и, по показаниям гепарином, уменьшает частоту окклюзии инфарктсвязанной коронарной артерии, повторного инфаркта миокарда и смертельных исходов.
В целом при инфаркте миокарда вне зависимости от изменений ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса) прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут в сочетании с АСК 162 мг/сут приводит к снижению общей смертности и суммарной частоты повторного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смертельных исходов.
Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но не применяли непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом АСК и плацебо) уменьшал суммарную частоту инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, происходило в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым показаниям.


Фармакокинетика

 Всасывание. При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Сmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается примерно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет около 50%.
 Распределение. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.
 Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями — первый, осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного. In vitro этот активный метаболит образуется с помощью изофермента CYP2C19 при участии также некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Сmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Сmax достигается в течение приблизительно 30–60 мин.
После повторного приема клопидогрела внутрь в дозе 75 мг/сут Сmax основного неактивного метаболита составляет около 3 мг/л, Tmax достигается через 1.
 Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% дозы выделялось через почки (в мочу) и приблизительно 46% выводилось через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг Т1/2 составляет примерно 6 После однократного приема и приема повторных доз Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8.
 Фармакогенетика.
Несколько полиморфных ферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и 99% представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Частота встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляет 2% у лиц европеоидной расы, 4% у лиц негроидной расы и 14% у китайцев. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19.
Возможны также генетические варианты других ферментов системы цитохрома Р450, влияющие на способность образования активных метаболитов клопидогрела.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и мета-анализа 6 исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, какие-либо существенные различия в экспозиции активного метаболита и средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 не выявлены. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63–71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19.
При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось; средние значения ингибирования агрегации тромбоцитов составляли 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день лечения) по сравнению со средними значениями ингибирования агрегации тромбоцитов, составлявшими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день лечения) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при схеме лечения 300/75 мг. Кроме того ингибирование агрегации тромбоцитов (32% через 24 ч и 61% на 5-й день лечения) было больше, чем у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг, и аналогично таковому в группах пациентов с более высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.
Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения Css, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19 у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 — на 72%, в то время как ингибирование агрегации тромбоцитов было снижено с различиями, составляющими 5,9 и 21,4% соответственно.
Не проводилась оценка влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, a также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19.
В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon) увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).
В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от активности изофермента CYP2C19.
 Отдельные группы пациентов.
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени изучена недостаточно.
 Пожилой возраст. У добровольцев пожилого возраста (75 лет) по сравнению с молодыми добровольцами не выявлено различий в показателях агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.
Дети. Данные отсутствуют.
 Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако удлинение времени кровотечения было аналогичным в обеих группах пациентов.
 Нарушение функции печени. После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг значение показателя ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным у пациентов с тяжелым поражением печени и здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
 Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. В связи с ограниченным количеством данных не представляется возможным оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для применения в клинической практике.
Пол. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений) частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.


Показания к применению

 Предотвращение атеротромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней). Ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 мес) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий; у пациентов с острым коронарным синдромом (в комбинации с АСК) без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). Включая пациентов. Которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве и с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений (включая инсульт) при фибрилляции предсердий у взрослых пациентов с мерцательной аритмией. Которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений. Не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).


Противопоказания

 Повышенная чувствительность к клопидогрелу; тяжелая печеночная недостаточность; острое кровотечение. В тч из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние; беременность и период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»); детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены); для лекарственных форм. Содержащих лактозу (дополнительно) — редкая наследственная непереносимость лактозы. Дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.


Ограничения к использованию

 Умеренная печеночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); хроническая почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 60–30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), особенно при одновременном применении ЛС, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (АСК, НПВС); пациенты с повышенным риском развития кровотечения (травмы, хирургическое вмешательство или другие патологические состояния, а также пациенты, получающие лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВС, в тч селективными ингибиторами ЦОГ-2, другими ЛС, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, СИОЗС, ЛС, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинил, паклитаксел) ( см «Взаимодействие», «Меры предосторожности»); пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 ( см «Фармакология», «Меры предосторожности); указания в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см «Меры предосторожности»); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (при сочетании с АСК, см «Меры предосторожности»).


Применение при беременности и кормлении грудью

 В качестве меры предосторожности прием клопидогрела противопоказан во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных не выявили ни прямые, ни косвенные неблагоприятные эффекты на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.
Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, тд; в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека неизвестно.
 Фертильность. В исследованиях на животных не выявлено неблагоприятное влияние клопидогрела на фертильность.


Побочные эффекты

 Результаты клинических исследований.
Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в тч более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в 5 больших клинических исследованиях — CAPR1E, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А.
 Кровотечения и кровоизлияния.
 Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой — 1,4 и 1,6% соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов. Принимавших клопидогрел. И у пациентов. Принимавших АСК. Составляла 2 и 2. 7% соответственно. В тч частота желудочно-кишечных кровотечений. Потребовавших госпитализации. — 0. 7 и 1. 1% соответственно.
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с АСК была выше (7,3 против 6,5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 и 0,4% соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 и 0,5% соответственно).
 Сравнение комбинированной терапии клопидогрел АСК и плацебо АСК. В клиническом исследовании CURE у пациентов, получавших клопидогрел АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших (3,7 против 2,7%) и малых кровотечений (5,1 против 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов. Получавших клопидогрел АСК. По сравнению с пациентами. Получавшими плацебо АСК. Достоверно не различалась (2. 2 и 1. 8% соответственно). Частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0. 2% при обоих видах терапии).
Частота возникновения больших кровотечений. Не угрожающих жизни. Была достоверно выше у пациентов. Получавших клопидогрел АСК. По сравнению с пациентами. Получавшими плацебо АСК (1. 6 и 1% соответственно). Но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0. 1% при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел АСК зависела от дозы АСК ( {amp}lt; 100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5%; 200 мг — 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо АСК ( {amp}lt; 100 мг — 2%; 100–200 мг — 2,3%; 200 мг — 4%).
У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел АСК и 5,3% в группе плацебо АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% в группе клопидогрел АСК и 6,3% в группе плацебо АСК.
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепное кровотечение или кровотечение со снижением уровня Hb 5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел АСК и плацебо АСК) была сопоставимой (1. 3 против 1. 1% в группе клопидогрел АСК и группе плацебо АСК соответственно). Она была одинаковой в группах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 против 0,7%) при лечении комбинациями клопидогрел АСК и плацебо АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 в группе клопидогрел АСК и 0,5 в группе плацебо АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел АСК была выше, чем в группе плацебо АСК (6,7 против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 против 3,5%), главным образом из ЖКТ (3,5 против 1,8%). В группе клопидогрел АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо АСК (1,4 против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1 против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 против 0,6%).
 Нарушения со стороны крови.
В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (9/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.
У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которое не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким. В случае если у пациента. Принимающего клопидогрел. Наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции. Следует провести обследование на предмет возможной нейтропении.
При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.
Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (9/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК; сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов 9/л.
В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.
 Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT и ACTIVE-A.
Нежелательные реакции, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Частота побочных реакций определялась по классификации ВОЗ как очень часто (1/10); часто (1/100, {amp}lt; 1/10); нечасто (1/1000, {amp}lt; 1/100); редко (1/10000, {amp}lt; 1/1000); очень редко (.
 Со стороны нервной системы. Нечасто – головная боль, головокружение, парестезия; редко – вертиго.
 Со стороны ЖКТ. Часто – диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто – тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто – сыпь, зуд.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто – увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.
 Послемаркетинговый опыт применения клопидогрела.
 Со стороны крови и лимфатической системы. Частота неизвестна – случаи серьезных кровотечений. Преимущественно подкожных. Скелетно-мышечных. Глазных кровоизлияний (конъюнктивальные. В ткани и сетчатку глаза). Кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье. Легочное кровотечение). Носовых кровотечений. Гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепные кровоизлияния. Желудочно-кишечные кровотечения и забрюшинные кровоизлияния); агранулоцитоз. Гранулоцитопения. Апластическая анемия/панцитопения. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Приобретенная гемофилия А.
 Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна – анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) ( см «Меры предосторожности»).
 Нарушения психики. Частота неизвестна – спутанность сознания, галлюцинации.
 Со стороны нервной системы. Частота неизвестна – нарушения вкусового восприятия.
 Со стороны сосудов. Частота неизвестна – васкулит, снижение АД.
 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Частота неизвестна – бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.
 Со стороны ЖКТ. Частота неизвестна – колит (в тч язвенный или лимфоцитарный), панкреатит, стоматит.
 Со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота неизвестна – гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
 Со стороны кожи и подкожных тканей. Частота неизвестна – макулопапулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь. Крапивница. Зуд. Ангионевротический отек. Буллезный дерматит (многоформная эритема. Синдром Стивенса-Джонсона. Токсический эпидермальный некролиз). Острый генерализованный экзантематозный пустулез. Синдром лекарственной гиперчувствительности. Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Экзема. Плоский лишай.
 Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Частота неизвестна – артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частота неизвестна – гломерулонефрит.
 Со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна – гинекомастия.
 Общие расстройства и нарушения в месте введения. Частота неизвестна – лихорадка.
 Показатели лабораторных и инструментальных исследований. Частота неизвестна – отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в плазме крови.


Взаимодействие

 Лекарственные средства, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения. Повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Одновременное с клопидогрелом применение ЛС, ассоциирующихся с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.
 Варфарин. Несмотря на то что прием клопидогрела 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и клопидогрела.
 Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов. В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa-рецепторов их совместное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) ( см «Меры предосторожности»).
АСК. АСК не изменяет эффект клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 1 сут не вызывал существенное увеличение времени кровотечения, связанного с приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) продолжительностью до 1 года.
 Гепарин. По данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантный эффект клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует соблюдения осторожности.
 Тромболитики. Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических ЛС и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична наблюдаемой в случае совместного применения тромболитических ЛС и гепарина с АСК.
 СИОЗС. Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.
НПВС. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВС, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при применении клопидогрела вместе с другими НПВС. Поэтому назначение НПВС, в тч ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью ( см «Меры предосторожности»).
 Ингибиторы CYP2C19. Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование ЛС, ингибирующих этот изофермент, может привести к снижению содержания активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Клиническое значение этого взаимодействия остается неизвестным, однако в качестве меры предосторожности рекомендуется избегать одновременного применения клопидогрела с ЛС, ингибирующими CYP2C19 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).
 Ингибиторы протонного насоса. Одновременное применение клопидогрела и ингибиторов протонного насоса (омепразол и эзомепразол) не рекомендуется. Если ингибиторы протонного насоса должны применяться совместно с клопидогрелом, следует выбирать ЛС с наименьшим влиянием на изофермент CYP2C19, например пантопразол и ланзопразол.
 Другая комбинированная терапия. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми ЛС с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:
– при одновременном применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или обоими ЛС клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
– одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенное влияние на фармакодинамику клопидогрела;
– фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
– антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
– фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других ЛС, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома Р450;
– ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, БКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в тч инсулин), противоэпилептические средства и гормонозаместительная терапия — в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
 Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и ЛС, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например репаглинид, паклитаксел) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.


Передозировка

 Симптомы. Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
 Лечение. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.


Способ применения и дозы

 Внутрь.


Меры предосторожности применения

 При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т. Скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови ( см «Побочные действия»), в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
 Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающимся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует заподозрить возможность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться у специалистов по этому заболеванию. Прием клопидогрела необходимо прекратить.
Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные ЛС, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих АСК, НПВС, в тч ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, СИОЗС или тромболитические ЛС.
Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений ( см «Взаимодействие»), поэтому совместное применение клопидогрела и варфарина следует проводить с осторожностью.
У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рассматривать вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов, с низкой активностью CYP2C19 ( см «Фармакология», «Ограничения к применению»).
Если у пациента предстоит плановая хирургическая операция и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5–7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). ЛС, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВС), у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового ЛС пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
 Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами. Следует уточнять наличие в анамнезе у пациентов аллергических и/или гематологических реакций на другие производные тиенопиридина (такие как тиклопидин и прасугрел), тд; описаны случаи таких реакций между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические (сыпь, ангионевротический отек) или гематологические (тромбоцитопения, нейтропения) реакции. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на одно из ЛС-производных тиенопиридина, могут иметь повышенный риск развития таких реакций при приеме другого ЛС из группы тиенопиридинов. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения в течение всего периода терапии для выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу.
У пациентов, недавно перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку с высоким риском повторных атеротромботических событий, комбинированная терапия клопидогрелом и АСК не продемонстрировала более высокую эффективность в сравнении с монотерапией клопидогрелом, но может повысить риск больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.
Так как в составе одной из лекарственных форм (таблетки) клопидогрела присутствует лактоза, пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы применение данной лекарственной формы противопоказано.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Клопидогрел не оказывает существенное влияние на способности, необходимые для управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Сколько живут с данным диагнозом?

Вопрос о том, возможно ли избавиться от мерцательного ритма волнует всех, кому был поставлен данный диагноз. Определить данную информацию сложно, так как на подобное заболевание оказывает давление очень много факторов.

Фото 2

Статистика и истории болезней больных указывают на то, что большинство из тех, кто почувствовали первые симптомы заболевания, игнорируют их. Первые признаки перерастают в приступы, с которыми опять же таки пытаются справиться самостоятельно. Мало людей подозревают, что у них мерцательная аритмия и при этом игнорируют признаки болезни. Ведь при максимально быстром определении заболевания и скорейшем начале лечения его можно добиться выздоровления.

Если же все наоборот, прогноз жизни и последствия могут быть крайне негативны. Мерцательная аритмия может перерастать в сердечную недостаточность. Некоторые более серьезные осложнения могут привести вплоть до летального исхода.

• Постоянная форма мерцательной тахиаритмии. • Купирование частого ритма желудочков при мерцании или трепетании предсердий. • Мерцание предсердий. • Пароксизм мерцания и трепетания предсердий. • Пароксизм мерцания предсердий. • Пароксизмальное мерцание предсердий. • Предсердная экстрасистолия. • Тахиаритмическая форма мерцания предсердий.

• Тахисистолическая форма мерцания предсердий. • Трепетание предсердий. • Угрожающая жизни фибрилляции желудочков сердца. • Фибрилляция предсердий. • Хроническое мерцание предсердий. • Наджелудочковая аритмия. • Пароксизмальная форма мерцания и трепетания предсердий. • Пароксизмальное мерцание и трепетание предсердий. • Предсердные экстрасистолы.

Фармакокинетика

 • Антиагреганты.

Фармакологическое действие – антиагрегантное.  Фармакодинамика. Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецепторами тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов.

Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления пула тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады стимуляции тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи ферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими ЛС, не у всех пациентов возможно адекватное подавление агрегации тромбоцитов. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с 1-го дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%.

После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней. У пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и/или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут достоверно снижает риск развития сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность).

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг/сут) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг/сут и прочей стандартной терапией достоверно и независимо от других видов лечения снижает риск развития сосудистых осложнений.

При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно в течение первых 12 ч заболевания, затем 75 мг/сут) в сочетании с АСК (нагрузочная доза 150–325 мг, затем по 75–162 мг/сут), фибринолитической терапией и, по показаниям гепарином, уменьшает частоту окклюзии инфарктсвязанной коронарной артерии, повторного инфаркта миокарда и смертельных исходов.

В целом при инфаркте миокарда вне зависимости от изменений ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса) прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут в сочетании с АСК 162 мг/сут приводит к снижению общей смертности и суммарной частоты повторного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смертельных исходов.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но не применяли непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом АСК и плацебо) уменьшал суммарную частоту инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, происходило в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым показаниям.

Всасывание. При курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Сmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается примерно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет около 50%.

Распределение. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.  Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями — первый, осуществляемый с помощью эстераз, приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% циркулирующих метаболитов);

второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного. In vitro этот активный метаболит образуется с помощью изофермента CYP2C19 при участии также некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов. Сmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг.

Фото 3

Сmax достигается в течение приблизительно 30–60 мин. После повторного приема клопидогрела внутрь в дозе 75 мг/сут Сmax основного неактивного метаболита составляет около 3 мг/л, Tmax достигается через 1.  Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% дозы выделялось через почки (в мочу) и приблизительно 46% выводилось через кишечник.

После однократного приема внутрь дозы в 75 мг Т1/2 составляет примерно 6 После однократного приема и приема повторных доз Т1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8.  Фармакогенетика. Несколько полиморфных ферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела.

Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и 99% представителей монголоидной расы.

Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Частота встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляет 2% у лиц европеоидной расы, 4% у лиц негроидной расы и 14% у китайцев.

Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19. Возможны также генетические варианты других ферментов системы цитохрома Р450, влияющие на способность образования активных метаболитов клопидогрела. По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и мета-анализа 6 исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, какие-либо существенные различия в экспозиции активного метаболита и средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 не выявлены.

У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63–71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось;

средние значения ингибирования агрегации тромбоцитов составляли 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день лечения) по сравнению со средними значениями ингибирования агрегации тромбоцитов, составлявшими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день лечения) у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день лечения) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при схеме лечения 300/75 мг. Кроме того ингибирование агрегации тромбоцитов (32% через 24 ч и 61% на 5-й день лечения) было больше, чем у лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг, и аналогично таковому в группах пациентов с более высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг.

Фото 4

Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения Css, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19 у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 — на 72%, в то время как ингибирование агрегации тромбоцитов было снижено с различиями, составляющими 5,9 и 21,4% соответственно.

CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, a также в нескольких опубликованных когортных исследованиях. В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon) увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19). В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от активности изофермента CYP2C19.

Отдельные группы пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени изучена недостаточно.  Пожилой возраст. У добровольцев пожилого возраста (75 лет) по сравнению с молодыми добровольцами не выявлено различий в показателях агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста. Дети. Данные отсутствуют.  Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев.

Однако удлинение времени кровотечения было аналогичным в обеих группах пациентов.  Нарушение функции печени. После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг значение показателя ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным у пациентов с тяжелым поражением печени и здоровых добровольцев.

Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.  Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. В связи с ограниченным количеством данных не представляется возможным оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для применения в клинической практике. Пол.

Нозологии

• I20,0 Нестабильная стенокардия. • I21 Острый инфаркт миокарда. • I24,9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная. • I25,2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда. • I48 Фибрилляция и трепетание предсердий. • I49,8 Другие уточненные нарушения сердечного ритма. • I63 Инфаркт мозга. • I70 Атеросклероз.

Adblock detector