Информация        26 января 2020        34         Комментарии к записи Пнг клон что это отключены

Пнг клон что это

История заболевания

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) было впервые описано как самостоятельное угрожающее жизни состояние в 1882 г. Клиническое проявление ПНГ — ночная гемоглобинурия — вызывало интерес у нескольких поколений врачей и в конечном итоге привело к открытию альтернативного пути активации системы комплемента, идентификации белков, регулирующих систему комплемента и к установлению генетических основ болезни (Parker, 2008).

Патофизиология

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — это неопухолевое заболевание системы кроветворения, вследствие недостаточности или отсутствия GPI-AP на гемопоэтической стволовой клетке (ГСК), сопровождающееся гемолитической анемией, костномозговой недостаточностью, тромбозами и низким качеством жизни больного (Scherezenmeier et al., 2014). Этиология заболевания включает приобретенные дисфункциональные мутации в гене PIG-A и последующего присоединения GPI-AP к поверхности клетки.

GPI ancors

GPI ancors

Клетки крови с частичным или полным отсутствием GPI-AP подвержены комплемент-опосредованному клеточному лизису. Основные клинические проявления включают абдоминальные боли, анемию, костномозговую недостаточность, боли в грудной клетке, ХБП, дисфагию, эпизодическую гемоглобинурию (гемосиденурию), эректильную дисфунцию, утомляемость, лёгочную гипертензию и тромбозы.
Причиной ПНГ являются приобретенные мутации в PIG-A гене.

GPI stem cell deficit evolution pathway

GPI stem cell deficit evolution pathway

У больных ПНГ гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) характеризуются недостатком гликозилфосфатидилинозитол-связанных белков (GPI-AP), таких как CD55 и CD59, которые играют ключевую роль в регуляции каскада комплемента при реализации механизмов врожденного иммунитета (Hill et al., 2007). Результатом клональной экспансии ГСК с недостатком GPI-AP является формирование клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), также характеризующихся недостатком GPI-AG и следовательно подверженных комплемент-опосредованному гемолизу.

Complement cascade pathway

Complement cascade pathway

Каскад комплемента является важнейшей частью врожденного иммунитета. Он необходим для защиты от микробной инвазии, а так же для элиминации иммунных комплексов и поврежденных клеток. Каскад комплемента состоит из цепи последовательных реакций, которые в итоге приводят к разрушению клетки путём опсонизации и фагоцитоза или посредством формирования мембранатакующего комплекса (МАК) (Ross et. al., 2004).

MAC under the e-mic

MAC under the e-mic

МАК формирует поры в клеточной мембране, разрушая липидный бислой, что в итоге приводит к лизису клетки. На сегодняшний день известно около 30 различных компонентов комплемента и регуляторов каскада комплемента. Они синтезируются и секретизируются клетками в ответ на различные эндокринные и воспалительные сигналы, включая цитокины и гормоны.

Комплемент избирательно воздействует на чужеродные патогены и поврежденные клетки, активируясь классическим, лектиновым и альтернативным путём (Noris and Remuzzi, 2013). В нормальных физиологических условиях активация каскада комплемента жестко регулируется целым рядом сывороточных и мембранных протеинов, позволяющих предотвратить повреждение тканей организма хозяина (Noris and Remuzzi, 2013).

Пнг клон что это

Эти регуляторные механизмы включают CD55 (фактор, усиливающий расщепление [DAF]), CD59 (мембранный ингибитор реактивного лизиса [MIRL]), кофактор-опосредованное расщепление, деактивацию комплекса С1 и подавление МАК. CD55 контролирует начальную стадию каскада комплемента путём дестабилизации конвертазы С3 и ускорения распада комплексов С3bBb и C4bC2a;

мембранный кофакторный белок (МСР) связывается с С3b и служит кофактором фактора комплемента I (CFI), посредством которого осуществляется расщепление и инактивация C3b (или С4b); С1 ингибитор (С1И) связывается с С1r и C1s с целью инактивации ферментного комплекса С1; CD59 подавляет формирование МАК, предотвращая связывание C9 c C5b, C6, C7 и С8 (Richard et. al., 2010; Noris and Remuzzi, 2013).

У больных ПНГ гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) характеризуются недостатком гликозилфосфатидилинозитол-связанных белков (GPI-AP), таких как CD55 и CD59, которые играют ключевую роль в регуляции каскада комплемента при реализации механизмов врожденного иммунитета (Hill et al., 2007). Результатом клональной экспансии ГСК с недостатком GPI-AP является формирование клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), также характеризующихся недостатком GPI-AG и следовательно подверженных комплемент-опосредованному гемолизу.

Классификация форм ПНГ

Классическая ПНГ: в анализе крови пациентов обнаруживаются клинические и лабораторные признаки гемолиза хххх(ретикулоцитоз, повышенные показатели сывороточной лактатгидрогеназы и билирубина, низкий уровень сывороточного гаптоглобина). Других нарушений функции костного мозга у этой категории больных не наблюдается (Parker et. al., 2005).

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

ПНГ в сочетании с другими симптомами поражения костного мозга: в анализе крови пациентов обнаруживаются клинические и лабораторные признаки гемолиза. Кроме того, у таких больных уже имеется определённая аномалия костного мозга либо она упоминается в анамнезе.

Субклиническая форма ПНГ: у пациентов с ПНГ не выявляются ни клинические, ни лабораторные признаки гемолиза, хотя небольшие популяции клеток с дефицитом GPI-связанных белков могут быть обнаружены при помощи высокочувствительной проточной цитометрии. Субклиническая форма ПНГ часто наблюдается в сочетании с апластической анемией и МДС-рефракторной анемией (Parker et. al., 2005).

Клинические последствия

Естественное течение ПНГ непредсказуемо из-за низкой распространенности заболевания в популяции и вариабельности клинических проявлений. В то время как продолжительность жизни одних пациентов с ПНГ составляет несколько десятилетий, у других уже в дебюте заболевания возникают серьезные, угрожающие жизни осложнения.

В последнее время терапия моноклональным антителом экулизумаб кардинально изменила естественное течение ПНГ, позволив уменьшить выраженность симптомов болезни, предотвратить развитие осложнений и существенно улучшить качество жизни больных. В результате терапии моноклональным антителом экулизумаб продолжительность жизни пациентов с ПНГ достигла показателей, характерных для популяции в целом.

Пнг клон что это

Коморбидность и её последствия

К коморбидным состояниям у больных ПНГ относятся: анемия, костномозговая недостаточность, легочная гипертензия, нарушение функции почек и тромбозы. Следует особо подчеркнуть, что ПНГ может негативно влиять на качество жизни пациента вне зависимости от размера ПНГ-клона. Даже при незначительном размере клона ПНГ у части больных возникают боли в животе, дисфагия, утомляемость, эректильная дисфункция и ухудшение физического состояния (Rachidi et al., 2010).

Анемия

Все больные ПНГ имеют анемию в той или иной степени выраженности. В некоторых случаях анемия может быть тяжелой и требовать заместительных гемотрансфузий, но может протекать и в компенсированной форме (Risitano, 2013). Основные причины развития анемии у пациентов с ПНГ — внутрисосудистый гемолиз и недостаточный эритропоэз.

Гемолитическая анемия

Хронический внутрисосудистый гемолиз приводит к чрезмерному разрушению эритроцитов, то есть развитию гемолитической анемии. Выраженность гемолиза зависит от процента ПНГ-клеток восприимчивых к действию комплемента. Описаны три типа эритроцитов: ПНГ-эритроциты III типа с полным отсутствием GPI-связанных белков и продолжительностью жизни 17-60 дней, ПНГ-эритроциты II типа с частичным дефицитом GPI-связанных белков и продолжительностью жизни 45 дней, ПНГ-эритроциты I типа без дефицита GPI — связанных белков и нормальной продолжительностью жизни 45 дней, которая составляет 120 дней (Richard et. al., 2010).

Апластическая анемия

В основе апластической анемии (АА) лежит поражение костного мозга, проявляющееся его неспособностью продуцировать клетки периферической крови. АА и ПНГ тесно взаимосвязаны. Зачастую ПНГ возникает на фоне АА, и в крови более 50 % с АА обнаруживается небольшие ПНГ- клоны (Pu et. al.,2011). АА обычно является результатом аутоиммунной агрессии организма, направленной против гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) и клеток-предшественников.

Костномозговая недостаточность

Костномозговая недостаточность является следствием нарушения процесса гемопоэза. У пациентов с ПНГ степень нарушения функции костного мозга может варьироваться от умеренной до тяжелой. Патогенетические механизмы развития костномозговой недостаточности при ПНГ предполагают иммуно-опосредованное поражение ГСК и, в конечном счете, панцитопении (Young and Maciejewski, 2000; Young et. al., 2006).

Эректильная дисфункция

Пнг клон что это

На развитие эректильной дисфункции при ПНГ влияют: снижение концентрации оксида азота, пароксизмы гемолиза и размер ПГ-клона. Она может сохраняться даже вне пароксизмов гемолиза, а во многих случаях становится причиной хронической (Rother et al., 2005).

Легочная гипертензия

Легочная гипертензия — частое осложнение гемолитической анемии. Высвобождение избыточного количества гемоглобина из разрушенных эритроцитов приводит к повышению его концентрации в плазме и последующему истощению запасов оксида азота (NO). Следствием этого становится эндотелиальная дисфункция, спазм мышечной мускулатуры и повышение тонуса периферических сосудов. Все эти факторы приводят к развитию гемолиз-ассоциированной легочной гипертензии (Hill et al., 2012).

Нарушение функции почек

Степень выраженности нарушения функции почек при ПНГ может варьировать от острой и обратимой до хронической (Nair et al., 2008). При хроническом внутрисосудистом гемолизе гаптоглобин неспособен связать весь свободный гемоглобин и транспортировать его к макрофагам для утилизации. При возникновении тяжелого гемолиза (часто в сочетании с гастроэнтеритом) концентрация гемоглобина в печеночных канальцах становится достаточно высокой, чтобы привести к нарушению почечной функции и развитию острой почечной недостаточности (Richidi et al., 2010).

Пнг клон что это

Тромбозы

неконтролируемая активация комплемента, внутрисосудистый гемолиз, лизис лейкоцитов и тромбоцитов, активация тромбоцитов, нарушение фибринолиза, воспаление сосудистой стенки и эндотелиальная функция (Risitano, 2013). Активация комплемента, вызванная воздействием антифосфолипидных антител, и последовательная передача сигнала через нейтрофильные рецепторы С5а, которая приводит к высвобождению тканевого фактора, могут способствовать дальнейшему возникновению тромбозов (Ritis et al., 2006; Dragoni et al., 2010).

Анемия

Тромбозы

Кому необходимо проводить скрининг на ПНГ?

Пнг клон что это

1. Пациенты с гемоглобинурией

2. Пациенты с Кумбс-негативной гемолитической анемией (на основании повышенного уровня ЛДГ), особенно с сопутствующим дефицитом железа

3. Пациенты с тромбозами атипичной локализации

4. Синдром Бадда-Киари

5. Другие интраабдоминальные локализации (например: мезентериальные или портальные)

6. Церебральные вены

Пнг клон что это

7. Кожные вены

8. Пациенты с апластической анемией

9. Пациенты МДС, рефракторная анемия

10. Пациенты с эпизодами дисфагии или болей в животе и признаками внутрисосудистого гемолиза

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

7. Кожные вены

Adblock detector